دستگاه قضایی جمهوری اسلامی از سال ۱۳۸۸ تا ۱۳۹۶ چندین پرونده علیه او تشکیل داد. آقای نجفی از سال ۱۳۹۶ به بعد، با ۹ حکم قضایی روبه‌رو شد و پس از آن که در اولین پرونده، سال ۹۸ آزاد شد، سه روز بعد مجددا بازداشت و به واسطه احکام پرونده‌های دیگر به زندان فرستاده شد. اکنون دو پرونده جدید دیگر برای او به واسطه اظهارنظرهایش در زندان گشوده شده است.

بر مبنای یادداشتی از محمد نجفی که به دست سازمان حقوق بشر ایران رسیده است، دو پرونده جدید علیه او تنها به خاطر حمایتش در زندان از اعتراضات سراسری گشوده شده است.

او نوشته است: «از سال ۹۶ تا کنون همواره پرونده‌های متعددی برایم تشکیل دادند که ۹ رای صادر شده و ۲ رای جدید دیگرهم مبنی بر واکنش نشان دادن به اعتراضات سراسری مردم و انتشار فایل صوتی از داخل زندان اضافه خواهد شد و تعداد رای‌های صادر شده به ۱۱ می‌رسد».

محمد نجفی می‌افزاید: «تمامی این پرونده‌سازی‌ها و محکومیت‌های متعدد فقط و فقط مربوط به فعالیت‌های مسالمت آميز از جمله سخن‌رانی و نوشتن است.»

محمد نجفی که از بیماری‌های متعددی رنج می‌برد، نتوانسته از مرخصی درمانی استفاده کند و از ۳۰ مهر ۱۴۰۱ نیز حق تماس با بیرون از زندان را ندارد.

او همچنین با تهدیدهایی مانند پرونده‌سازی برای تنها فرزندش امیرحسین نجفی روبه‌رو شده و سایر اعضای خانواده‌، از جمله خواهرش بازجویی شده و مورد بدرفتاری قرار گرفته‌اند.

محمد نجفی ماه ۱۳۹۶ در حالی که مسئله مرگ مشکوک یکی از بازداشت‌شدگان اعتراضات دی ماه ۱۳۹۶ در کلانتری ۱۲ رضوی شهر اراک به نام وحید حیدری را پی‌گیری می‌کرد، بازداشت شد و از آن زمان تحت فشارهای مستمر بیشتری قرار گرفت.

مقامات رسمی در ایران مدعی بودند که وحید حیدری برای فروش مواد مخدر بازداشت شده بود و در بازداشتگاه خودکشی کرده است. ولی پی‌گیری‌های محمد نجفی از این حقیقت پرده برداشت که وحید حیدری از شرکت کنندگان در اعتراضات اراک بود و چند روز پس از بازداشت، بعد به دلایلی که احتمال می‌رود ضرب و شتم و شکنجه بوده باشد، جان خود را از دست داده است.

از سه وکیل انتخابی پرونده‌های او، آرش کیخسروی و مصطفی نیلی در زندان به سر می‌برند و نسرین ستوده نیز از فعالیت وکالت منع شده است.